Вирусные снежинки

Снежинками из бумаги часто украшают окна квартир к новогодним праздникам. На этом рисунке — не совсем традиционные снежинки, а снежинки-вирусы, которые, однако, тоже можно вырезать из бумаги и использовать как новогоднее украшение. Этот праздничное изображение стало победителем в конкурсе Лондонского фонда медицинских исследований в 2022 году. В центре — частица (вирион) коронавируса SARS-CoV-2, шипы которой были связаны и нейтрализованы защитными антителами, вырабатываемыми после вакцинации.

Рисунок с сайта medicalresearchfoundation.org.uk.

Теперь посмотрим на представленную на заглавном изображении частицу SARS-CoV-2 в цвете, чтобы разобраться с ее структурой. Ученый и художник Дэвид Гудселл (David Goodsell), используя акварель и тушь, нарисовал картину для обложки специального выпуска журнала Nature, посвященного коронавирусной инфекции COVID-19.

Слева — частица SARS-CoV-2 и нейтрализующие антитела. Рисунок © David Goodsell с сайта pdb101.rcsb.org. Справа: внизу — частица SARS-CoV-2, шипы которой (белок S) связаны и нейтрализованы защитными антителами, вырабатываемыми после вакцинации; в центре — аденовирусный вектор с ДНК, кодирующей ген коронавируса SARS-CoV-2; вверху — РНК-вакцина, мембрана которой стабилизирована нитями полиэтиленгликоля. Рисунок из брошюры Центра вирусных исследований университета Глазго

На этой картине изображено поперечное сечение частицы SARS-CoV-2, окруженной плазмой крови с нейтрализующими вирус антителами (они желтого цвета). Длинные ярко-розовые шипы белка S (см. Coronavirus spike protein), напоминающие корону, дали вирусу его название. Именно этот белок связывается с новыми клетками-хозяевами, и именно его блокируют антитела. У частицы вируса есть бледно-розовая мембрана, которую можно разрушить мылом или спиртом, а внутри нее — РНК-геном, обернутый во множество копий белка N (см. Coronavirus nucleocapsid protein). Если присмотреться к мембране, то можно заметить, что, помимо белка S, в нее встроены белки M и E. Теперь, посмотрев на центральную снежинку с заглавного изображения, можно увидеть все эти элементы, показанные с большей или меньшей степенью детализации.

Однако снежинка SARS-CoV-2 не единственная на заглавном изображении. Слева от нее изображены частицы другого сферического вируса — аденовируса. Он имеет форму икосаэдра, от каждой из двенадцати вершин которого отходят белковые волокна, похожие на шипы. Основной строительный блок его белковой оболочки — гексон (см. Hexon protein). Два других основных структурных белка — пентон (см. Penton protein) и вырастающие из него волокна. Внутри частицы аденовируса находится линейная двухцепочечная ДНК.

Схематическое изображение аденовируса. Если мысленно разрезать эту модель пополам, то можно узнать снежинки, расположенные слева на заглавном изображении. Белковое волокно (Fiber) состоит из круглой головки (Knob), связывающейся с клеточным рецептором при проникновении вируса в клетку, центрального стержня (Shaft) и хвоста (Tail), который прикрепляет волокно к основанию пентона (Penton base). Рисунок из статьи S. Besson et al., 2020. The adenovirus dodecahedron: beyond the platonic story

Аденовирусы чаще всего вызывают простудные заболевания. Однако они могут служить и на благо человечества, выступая в качестве векторов-переносчиков, то есть генетически модифицированных вирусных частиц, использующихся для доставки генов вирусных белков. Это свойство находит применение в генной терапии и разработке вакцин, включая вакцины от SARS-CoV-2. Векторные вакцины от SARS-CoV-2, например вакцины AstraZeneca, Johnson & Johnson и Спутник V, используют аденовирусные векторы и позволяют доставить генетический материал вируса в клетку. Так, по задумке автора заглавного изображения вирусолога Эдварда Хатчинсона (Edward Hutchinson), в представленных частицах аденовируса находится ДНК, кодирующая ген коронавируса.

Если слева от коронавирусной снежинки авторы хотели показать векторную вакцину, то справа мы видим другой тип вакцины — РНК-вакцину. Это уже не вирусные частицы, хотя они во многом ведут себя как вирус: вакцина представляет собой основу для синтеза вирусного белка — матричную РНК (мРНК), содержащую информацию о первичной структуре белка, обернутую в мембрану. Когда клетка производит этот безвредный белок, иммунная система учится распознавать его и затем может эффективно атаковать настоящие частицы SARS-CoV-2. Мембрана стабилизирована нитями полиэтиленгликоля, но сама РНК нестабильна, поэтому вакцину нужно хранить в очень холодном месте. Примеры таких вакцин — Moderna и Pfizer от SARS-CoV-2. Чтобы разобраться, как работают векторные и РНК-вакцины от SARS-CoV-2, любопытный читатель может заглянуть в статью Вакцинация без мифов.

Помимо заглавного изображения, напоминающего новогоднюю открытку, Хатчинсон с коллегами из Центра вирусных исследований университета Глазго подготовили целую брошюру с шаблонами для вырезания из бумаги этих и многих других вирусных снежинок. Их можно загрузить на сайте Центра. Авторы брошюры предупреждают, что эти шаблоны не всегда в точности соответствуют вирусным частицам, но многие отклонения были сделаны намеренно, учитывая строгие требования к праздничным украшениям в отношении симметрии.

Шаблоны для вырезания вирусных снежинок с заглавного изображения. Слева направо: частица SARS-CoV-2 с антителами, частица аденовируса и РНК-вакцина. Рисунок из брошюры Центра вирусных исследований университета Глазго

Но как вообще ученым пришло в голову сделать вирусные снежинки? Почему вирусы могут напоминать снежинки? Ведь мы не ожидаем, что бактерии будут напоминать снеговиков, а грибы — сосульки, хотя некоторые из них действительно имеют сходство с такими объектами. Природа часто удивляет своим разнообразием. Всё становится ясно, если задуматься о том, что такое вирус и как он выглядит. Вирусы обладают несколькими общими характеристиками: они малы, имеют геномы на основе ДНК или РНК и являются внутриклеточными паразитами. Капсид, или белковая оболочка, вируса защищает нуклеиновую кислоту от воздействия окружающей среды, а некоторые вирусы окружают свой капсид мембранной оболочкой. Классификация вирусов разрабатывается Международным комитетом по таксономии вирусов (International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV). На 2024 год установлено в общей сложности 14 690 видов вирусов, и этот список постоянно продолжает пополняться! Большинство вирусов имеют капсидную структуру в виде икосаэдра или спирали, хотя некоторые обладают более сложной архитектурой вирусной частицы.

Многообразие форм вирусов, окрашенные электронные микрофотографии (размеры вирусов даны в разных масштабах). Верхний ряд слева направо: вирус оспы; бутылкообразный вирус археи рода Acidianus; мимивирус амебы Acanthamoeba polyphaga. Средний ряд слева направо: вирус бешенства; бактериофаг T4; частицы ротавируса. Нижний ряд слева направо: вирус Эбола; вирус погремковости табака (см. Tobacco rattle virus); ВИЧ-2. Изображение с сайта nature.com

Так вот, именно икосаэдрическая симметрия большинства сферических вирусов делает их такими красивыми и похожими на снежинки: вид сбоку у икосаэдра приблизительно шестиугольный, что придает ему ту же симметрию, что и снежинке.

Примеры сферических вирусов, стремящихся к форме икосаэдра. Капсиды вирусов состоят из вирусных белковых субъединиц, которые образуют структурные единицы. Число триангуляции (T) указывает количество структурных единиц на грань икосаэдра. Слева направо: бактериофаг P22, бактериофаг N4, ротавирус, вирус простого герпеса, бактериофаг ΦM12, вирус PM2 бактерии Pseudoalteromonas. Изображение из статьи S. Li et al., 2018. Why large icosahedral viruses need scaffolding proteins

А почему настоящие снежинки почти всегда обладают шестилучевой симметрией? Снежинка образуется из водяного пара в атмосфере, когда молекулы воды переходят непосредственно из газообразного в твердое состояние. Молекулы воды, превращаясь в лед, выстраиваются в гексагональную молекулярную кристаллическую структуру, что, в свою очередь, определяет форму этого ледяного кристалла. Хотя форма снежинок может отличаться из-за различных условий формирования: у некоторых количество лучей сокращено до трех или четырех, а у других увеличено до двенадцати. По мнению исследователя снежинок американского физика Кеннета Либбрехта, создать абсолютную классификацию форм снежных кристаллов проблематично, так как их часто сложно разделить на отдельные, непересекающиеся категории. Такие попытки делались неоднократно, и одной из последних была классификация Кацухиро Кикучи с соавторами, включающая 121 тип снежных кристаллов разных форм, которые ученые наблюдали в Японии при температурах от минус 50 до 10 °C. А одним из первых сделал зарисовки снежинок разных форм, включая редкие формы — треугольные кристаллы и колонны с шапочками, — английский исследователь Уильям Скорсби во время зимнего путешествия по Арктике. Он отметил, что в холодном арктическом климате формируются более симметричные кристаллы, чем обычно встречаются в Британии. Шестикратная симметрия часто представлена на популярных фотографиях, но большинство природных образцов действительно демонстрируют некоторую степень асимметрии.

Слева представлены зарисовки Уильяма Скорсби, показывающие многообразие форм снежинок. Справа — примеры асимметрии реальных снежинок. Изображения из монографии K. Libbrecht, 2021. Snow crystals

Причина симметрии вирусных частиц кроется в том, что у вирусов очень мало генов, и поэтому их частицы должны собираться из очень ограниченного набора компонентов, используя одни и те же строительные блоки многократно. Гены кодируют инструкции по созданию белков, поэтому маленькие геномы вирусов не могут кодировать много белков. Капсид состоит из одного или нескольких типов белков, которые повторяются снова и снова, чтобы создать весь капсид, таким же образом, как множество кирпичей укладываются вместе, чтобы сформировать стену.

Нобелевские лауреаты Фрэнсис Крик и Джеймс Уотсон пришли к выводу, что молекулы белка, взаимодействуя друг с другом одинаковым образом, должны образовывать сферическую структуру с элементами кубической симметрии. Капсид простейших сферических вирусов представляет собой икосаэдр (он может быть вписан в сферу, так, что каждая из вершин будет касаться внутренней стенки сферы), который формируется за счет эквивалентных взаимодействий идентичных белковых субъединиц. Поэтому такие вирусы можно легко превратить в бумажные снежинки и даже елочные игрушки. Но, как и снежинки в природе, вирусные частицы тоже могут демонстрировать некоторую степень асимметрии, не являясь идеальными икосаэдрами.

Слева — профессор Лиз Кляйн (Liz Klein) изготовила елочную игрушку в виде частицы SARS-CoV-2 из пенопластового шарика с «белковыми шипами» из гвоздики. Фото с сайта cph.osu.edu. Справа — пример асимметрии вирусной частицы. Капсид кошачьего калицивируса (FCV) с капсидными белками, окрашенными в красный, синий и серый цвета. С правой стороны капсида расположена пора с рецепторными белками, окрашенными в желтый цвет, и белками VP2, формирующими пору, окрашенными в зеленый. FCV содержит капсидный белок VP2 в малом количестве, который инкапсидирован в зрелом вирусе. При взаимодействии с клеточным рецептором вирусы подвергаются конформационным изменениям, образуя пору. Изображение из статьи A. K. Jana, E. R. May, 2020. Structural and dynamic asymmetry in icosahedrally symmetric virus capsids

Некоторые вирусы, конечно, выглядят менее похожими на снежинки, чем другие. Например, вирусы с хвостами, такие как бактериофаги, скорее напоминают лунные посадочные модули, чем снежинки. Однако их тоже можно увидеть в коллекции вирусных снежинок Центра вирусных исследований и вырезать из бумаги. И хотя слово «вирус» обычно ассоциируется с болезнями, в коллекции можно найти и другие интересные вирусы, которые не представляют угрозы для человека. Например, гигантский мимивирус и его крошечный «паразит» — вирус-спутник, заражающий мимивирус. Также здесь можно встретить загадочный Anellovirus, которым, вероятно, инфицирован каждый из нас, но который ведет себя так незаметно, что мы даже не замечаем его присутствия.

Несмотря на свою разрушительность в качестве возбудителей болезней, вирусы довольно красивы как физические объекты. Тем не менее надеемся, что вирус SARS-CoV-2 и некоторые другие патогенные вирусы из коллекции Центра вирусных исследований Глазго встретятся нашим читателям только в виде бумажных снежинок на окне.