В зародышах млекопитающих нашли признаки омоложения сразу после оплодотворения

Lim et al. / Nature, 2020

Биологи из Гарварда измерили эпигенетический возраст у зародышей человека и мыши и обнаружили, что в ходе развития он изменяется линейно. Сразу после оплодотворения он снижается, то есть клетки становятся моложе. При этом они сбрасывают со своей ДНК прежние метильные метки и обзаводятся новыми. Затем, примерно со второй недели развития у мыши возраст снова увеличивается. Именно в этот момент, по мнению исследователей, в организме начинаются процессы старения. Две статьи (первая, вторая), посвященные этой проблеме, опубликованы на портале нерецензируемых препринтов bioRxiv.

В учебниках биологии жизнь и развитие нового организма — по крайней мере, если речь идет о животных — обычно отсчитывают с момента оплодотворения. Но не все ученые с этим согласны. В тексте «14 дней спустя» мы рассказывали о том, что нулевую точку человеческой жизни можно определить несколькими способами: например, по моменту запуска собственных генов зародыша или по дате первого сердцебиения. Есть еще и один вариант: если считать, что жизнь — это движение от начала старения до смерти, то начало жизни будет совпадать с началом старения.

Многие геронтологи связывают старение с неизбежными биохимическими процессами в клетке — накоплением молекулярного мусора и мутаций. С этой точки зрения старение (а вместе с ним и жизнь) должно бы начинаться с момента оплодотворения — когда образуется новая клетка, которая начинает накапливать собственные дефекты. Однако биолог Вадим Гладышев (Vadim Gladyshev) из Гарвардской медицинской школы предположил, что организм может проходить нулевую точку старения и позже. Поскольку в оплодотворении участвуют половые клетки взрослого организма, то они должны нести на себе признаки его возраста, которые необходимо как-то стереть, чтобы зародыш начал развиваться с нуля. Поэтому после оплодотворения должны запускаться процессы омоложения, которые приводят зародыш в его нулевую точку.

Концепция "нулевой точки старения"

V. N. Gladyshev / Trends in Mol Med, 2020

Однако выяснить, где эта точка находится, тоже непросто — поскольку у старения есть множество признаков, определений и критериев. Можно, например, измерять его по динамике смертности: если организмы в популяции в какой-то момент своей жизни умирают чаще, чем в предыдущий, значит, они постарели. Но, по крайней мере, с зародышами млекопитающих этот критерий применить очень сложно. Во-первых, они развиваются внутри организма матери, где трудно измерять смертность. Во-вторых, на ранних этапах развития они умирают «от старости» так редко, что это практически незаметно на фоне смертности от аномалий развития и тяжелых мутаций.

Поэтому группа Гладышева подошла к проблеме с другой стороны: они измерили в зародышах млекопитающих эпигенетический возраст. Его оценивают по набору меток (метильных групп), которые появляются и исчезают на определенных участках ДНК в течение жизни организма и делают эти участки более или менее доступными для считывания информации. Существует множество моделей, которые «переводят» набор меток в конкретном образце в относительный возраст — их называют эпигенетическими часами. Исследователи использовали несколько эпигенетических часов, разработанных их предшественниками, а также создали две собственных модели: одна опирается на метки на рибосомальных генах в ДНК, а другая позволяет рассчитать эпигенетический возраст отдельных клеток.

С помощью всех этих моделей они исследовали базы данных по эпигенетическим маркерам в зародышах мышей. Оказалось, что в первые дни после оплодотворения эпигенетический возраст зародышей падает — вне зависимости от того, с помощью каких часов он измерен — и достигает минимума на 8-й день. Но потом — по крайней мере, с 10-го дня — он начинает снова расти и уже не прекращает это делать вплоть до появления мыши на свет. Таким образом, можно считать, что в первую неделю развития зародыш мыши становится моложе.

Так снижается биологический возраст клеток в зародыше мыши к восьмому дню развития. Его оценивали с помощью эпигенетических часов, натренированных на клетках печени (b) или нескольких тканей (c).

Trapp et al. / bioRxiv, 2021

Исследователи измерили общий уровень метилирования ДНК в клетках и заметили, что на 4,5 день он минимален. То есть число меток на ДНК тоже сначала падает, а затем растет, но его минимум приходится на три дня раньше, чем «ноль» эпигенетического возраста. Авторы работы предположили, что это изменение метилирования как раз отражает процесс избавления зародыша от родительских меток. Сначала клетка снимает множество метильных групп со своей ДНК, а затем расставляет заново — и в этом состоит суть эпигенетического омоложения.

Найти переломную точку, с которой начинается старение, у человеческих эмбрионов оказалось сложнее — о них нет такого количества данных. Тем не менее исследователи заметили, что по крайней мере с восьмой недели развития эпигенетический возраст зародыша уже достоверно растет. А в культуре эмбриональных стволовых клеток (которые соответствуют примерно неделе развития) он близок к нулю. Это означает, что точка начала человеческого старения может лежать между первой и восьмой неделями развития, точнее пока утверждать ничего нельзя. Однако авторы работы предполагают, что это может быть та же стадия развития, что у мышей на 8-й день — у человека ей соответствует начало третьей недели эмбриогенеза.

Впрочем, при более детальном рассмотрении картина может оказаться куда сложнее. Когда исследователи отрабатывали определение возраста отдельных клеток, то заметили, что некоторые клетки выбиваются из общей тенденции. Например, среди клеток печени 4-месячной мыши нашлись как клетки эпигенетическим возрастом 20 месяцев, так и совсем «молодые», возрастом около нуля. Это может означать, что каждый раз, когда мы определяем «средний возраст» ткани, мы игнорируем микроскопические процессы старения и омоложения, которые могут происходить в отдельных ее частях. Можно предположить, что и внутри зародышей эпигенетический возраст изменяется неоднородно. А значит, у отдельных клеток начало старения (а вместе с ним и начало жизни) может приходиться на разные дни.

Эпигенетический возраст зародышевых фибробластов (слева), клеток молодой (посередине) и старой (справа) печени. Точки соответствуют отдельным клеткам, выбивающимся из общего возраста ткани.